Гоцуля, А. С. Синтез та біологічний потенціал S-похідних 7'-((3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-іл)-метил)-3-метил-ксантину [] = Synthesis and biological potential of S-derivatives of 7'-((3-mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-methyl)-3-methylxanthine / А. С. Гоцуля, Т. С. Трофімова // Фармацевтичний журнал. - 2024. - Т. 79, № 1. - С. 44-51. - Бібліогр.: в кінці ст. MeSH-головна: КСАНТИНЫ -- XANTHINES (анализ, фармакология) ТРИАЗОЛЫ -- TRIAZOLES (анализ, фармакология, химия) ЛЕКАРСТВА СОЗДАНИЕ -- DRUG DESIGN ХИМИИ МЕТОДЫ СИНТЕТИЧЕСКИЕ -- CHEMISTRY TECHNIQUES, SYNTHETIC (использование, тенденции) МОЛЕКУЛЯРНОЙ СТЫКОВКИ МОДЕЛИРОВАНИЕ -- MOLECULAR DOCKING SIMULATION (использование, методы, тенденции) СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ -- DATA INTERPRETATION, STATISTICAL Анотація: Одна з найсучасніших стратегій, яка передбачає створення біологічно активних сполук, полягає в активному використанні «привілейованих структур» із певним спектром відомих корисних властивостей. Поєднання в межах однієї молекули фрагментів подібних структур із подальшою їх спрямованою функціоналізацією дає змогу збільшувати вірогідність ефективної та селективної взаємодії з певними біологічними мішенями. Тому обрання 3-метилксантину та 1,2,4-триазолу для практичного втілення цієї концепції має наукове обґрунтування та видається перспективним. Метою роботи був синтез та оцінка біологічного потенціалу нових похідних 7'-((3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-іл)метил)-3-метилксантину. Вихідний 3-метилксантин було перетворено у 7'-((3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-іл)метил)-3-метилксантин шляхом постадійної функціоналізації та гетероциклізації. Одержаний продукт із тіольною групою залучався до S-алкілування за участю галогеналканових кислот та їх похідних (аміду, нітрилів), а також галогенкетонів. Будову та індивідуальність синтезованих сполук доведено за допомогою елементного аналізу, ІЧ- і 1Н ЯМР-спектроскопії та хромато-мас-спектрометрії. Відповідність фармакокінетичних параметрів та фізичних властивостей одержаних речовин критеріям лікоподібності оцінено за допомогою online платформи SwissADME. У віртуальних дослідженнях синтезованих речовин більшість виявили здатність пройти фільтри лікоподібності, такі як Lipinski, Ghose, Veber, Egan, Muegge, що передбачувано свідчить про позитивний фармакокінетичний профіль вивчених сполук. Одержані значення таких дескрипторів як молекулярна рефракція, загальна площа полярних поверхонь молекул і показники ліпофільності також підтверджують цю гіпотезу. За встановленими оптимальними умовами синтезу успішно одержано 9 карбонільних похідних 7'-((3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-іл)метил)-3-метилксантину, серед яких карбонові кислоти, нітрили, кетони та амід. Була проведена прогностична оцінка фармакокінетичних параметрів лікоподібних сполук, що підтримує доцільність подальших досліджень з метою створення перспективної біологічно активної субстанції One of the most modern strategies for the development of biologically active compounds is the active use of «privileged structures» with a certain range of known beneficial properties. The combination of fragments of such structures within one molecule with their subsequent targeted functionalization increases the probability of effective and selective interaction with certain biological targets. Therefore, the choice of 3-methylxanthine and 1,2,4-triazole for the practical implementation of this concept has a scientific basis and seems promising. The aim of this work has been to synthesize and evaluate the biological potential of new derivatives of 7'-((3-mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)methyl)-3-methylxanthine. The starting 3-methylxanthine has been converted to 7'-((3-mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)methyl)-3-methylxanthine by stepwise functionalization and heterocyclization. The obtained product with a thiol group has been involved in S-alkylation with halogenated carboxylic acids and their derivatives (amide, nitriles), as well as halogen ketones. The structure and individuality of the synthesized compounds have been confirmed by elemental analysis, IR and 1H NMR spectroscopy and chromatography-mass spectrometry. The compliance of the pharmacokinetic parameters and physical properties of the obtained substances with the drug-like criteria has been assessed using the SwissADME online platform. Under the established optimal conditions of synthesis, 9 carbonyl derivatives of 7'-((3-mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)methyl)-3-methylxanthine, including carboxylic acids, nitriles, ketones and amides, have been successfully obtained. A predictive assessment of the pharmacokinetic parameters of the drug-like compounds has been carried out, which supports the feasibility of further research to create a promising biologically active substance Дод.точки доступу: Трофімова, Т. С. Вільних прим. немає |