Вид документа : Статья из журнала Шифр издания : Автор(ы) : Соловьев А. И. Заглавие : Миогенная автоматия и базальный тонус сосудов (клеточные осцилляторы как фармакологические мишени в терапии сосудистых заболеваний) Место публикации : Фармакологія та лікарська токсикологія. - Київ, 2017. - № 2. - С. 18-46 (Шифр ФУ18/2017/2) Примечания : Библиогр. в конце ст. MeSH-главная: МЫШЦА ГЛАДКАЯ СОСУДОВ -- MUSCLE, SMOOTH, VASCULAR Аннотация: Судинний базальний тонус, характер якого визначається тільки внутрішніми факторами, уже понад 100 років інтригує та спантеличує фізіологів і фармакологів. Дивно, що існує величезна кількість ліків для лікування судинних порушень, у той час як механізми, що лежать в основі формування тонусу судин досі не встановлені належним чином, незважаючи на багато десятиліть напруженої роботи. Ймовірно, що саме цей факт може бути основною причиною відсутності реального успіху в терапії основних серцево-судинних захворювань. Таким чином, однією з головних проблем у фізіології та фармакології сьогодні є ідентифікація клітинних і молекулярних механізмів, пов’язаних з формуванням базального тонусу. Інтерес до ролі гліколізу в формуванні базального тонусу виник з того факту, що процес гліколізу є найдавнішим і потужним біоенергетичним процесом, що відбувається унікально та повсюдно в живій природі. Інша причина такого зацікавлення до гліколізу пов’язана з його коливальною поведінкою та можливим залученням до міогенної ритмічності в гладеньком’язових тканинах і формування базального тонусу судин. Добре відомо, що коливальна поведінка є характерною для багатьох біологічних систем, включаючи метаболічні, як-от, гліколіз. Ми вважаємо, що осциляції гліколізу відіграють головну роль в ініціюванні коливання мембранного потенціалу, ініціюванні автоматичної міогенної активності в клітинах гладеньких м’язів (ГМ), що, у свою чергу, лежить в основі базального тонусу судин ГМ. Відомо також, що рівень гліколізу в ГМ є надзвичайно високим і в аеробних умовах. Це, безумовно, вказує на особливу роль гліколізу в постачанні судин енергією. Цікаво, що аеробний гліколіз у ГМ дуже нагадує «парадокс Варбурга» за розвитку раку, коли пухлинні клітини також використовують аеробний гліколіз через мітохондріальні порушення. Розуміння молекулярних та клітинних механізмів, відповідальних за формування осциляцій гліколізу, а також ролі гліколітичних коливань у міогенній автоматії та базальному тонусі та ролі гліколізу як спеціального постачальника АТФ для роботи Na/K-, Са-насосів та КАТФ каналів, є важливим свідченням його значення в регуляції тонусу судин і дозволить створити фундаментальну основу для фармакологічної корекції тонусу судин при захворюваннях. Дивовижно, але це факт, що АТФ, який утворюється за окисного фосфорилювання, використовується АТФ-азами, що пов’язані зі скороченням ГМ, тим часом як АТФ, який виникає за гліколізу, може використовуватись АТФ-азами іонних насосів для підтримання мембранного потенціалу, тобто електрогенезу. Наприклад, отримані дані ясно вказують на те, що гліколіз діє як постачальник АТФ, насамперед, для Na+/K+-АТФ-ази. Таким чином, існує функціональне структурування метаболізму в ГМ, яке забезпечує незалежну метаболічну регуляцію різних функцій ГМ, тобто скоротливості та збудливості. Цей розподіл метаболізму може бути результатом особливої просторової організації гліколітичних ферментів усередині цитоплазми. Гліколітичні ферменти локалізовані не тільки в скорочувальному апараті, але й у плазматичній мембрані в функціональному супряженні з іонними каналами (наприклад, воротні властивості КАТР іонних каналів залежать від АТФ, отриманого в процесі гліколізу), і в зовнішній мембрані мітохондрій. Ще одна важлива річ полягає в тому, що на додаток до метаболічної компартменталізації в ГМ існує редокс-компартменталізація. Дуже важливо відзначити, що метаболічна та окиснювально-відновна сигнальні системи тісно пов’язані між собою для того, щоб забезпечувати регуляцію клітинних функцій. При цьому фермент піруватдегідрогеназа є своєрідним перемикачем між двома відділами енергетичного метаболізму. Термін «вазомоції» використовують для визначення коливань судинного тонусу. Ці коливання можуть відбуватися в судинах багатьох тканин in vivo і корелюють з такими самими коливаннями тонусу in vitro в ізольованих препаратах артерій. Незважаючи на велику кількість експериментальних робіт у цій галузі, фізіологічне значення вазомоцій залишається не зовсім зрозумілим. Можна стверджувати, що вони відіграють важливу роль у забезпеченні оксигенації тканин, коли перфузія є скомпрометованою. Якщо це так, то цей феномен може бути механізмом суттєвого патофізіологічного значення. Вазомоції чимось схожі на погоду – багато хто говорить про це, але мало хто може щось з ними зробити. Ми ще тільки почали розплутувати клітинні та молекулярні механізми, що лежать в основі вазомоції. На мою думку, вазомоції – це, насамперед, відображення глибинних механізмів формування базального судинного тонусу. Гіпотеза про роль гліколізу в формуванні базального тонусу ґрунтується на декількох лініях доведення: 1) судинна тканина демонструє аномально високий рівень гліколізу навіть за нормальної оксигенації; 2) метаболізм у ГМ судин функціонально та просторово розділений, тобто окисне фосфорилювання, можливо, пов’язане з енергопостачанням скорочувального процесу (скоротливість), тимчасом як АТФ, що утворюється при гліколізі, може бути спеціально використаний для функціонування КАТР каналів, Na/K АТФ-ази і Na/Ca обміну (тобто, беруть участь у електрогенезі); 3) існує висока ймовірність того, що гліколіз може бути залучений до генерації повільних хвиль й авторитмічної активності в ГМ, яка, у свою чергу, може лежати в основі базального тонусу. Основним джерелом для осциляцій кальцію є саркоплазматичний ретикулум, який періодично вивільнює кальцій, що призводить до появи регенеративних хвиль кальцію, що проходять крізь клітину. У присутності цГМФ цей кальцій здатен активувати хлорні канали в плазматичній мембрані. Якщо ці канали активуються в достатній кількості клітин одночасно, то клітини деполяризуються. Ті клітини, які ще не скорочені в цей момент, деполяризуються теж, оскільки всі клітини між собою електрично пов’язані. Деполяризація призводить до припливу кальцію через кальцієві канали L-типу, що не тільки викликає скорочення, а й вивільнення кальцію в неактивованих клітинах, тим самим ніби «скидаючи» їхні внутрішньоклітинні осцилятори. Таким чином, ймовірність того, що достатня кількість клітин буде активними в наступному циклі, стає дуже високою, і таким чином клітини залучаються до процесу фазної активності. Базальний судинний тонус формується в ГМ як тонічного, так і фазного типу з високим рівнем аеробного гліколізу, яким, до того ж, притаманна авторитмічна активність. Розвиток судинної гіперскоротливості є наслідком «пробудження» так званих «мовчазних» клітин тонічного типу внаслідок блокування в них вихідного калієвого струму та переходу клітин в авторитмічний режим. У результаті сумації цих скорочень підвищується базальний рівень тонусу, що призводить до підвищення системного кров’яного тиску. Ще одним можливим додатковим механізмом формування базального тонусу у відносно великих кровоносних судинах може бути стійкий неінактивуючий кальцієвий струм у ГМ, що виникає в клітинах за рівня мембранного потенціалу, який знаходиться в зоні перекриття кривих активації та інактивації (так звані віконні струми – window currents).