Бібліотека Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова

Главная

Упрощенный режим

Видео-инструкция

Описание

Базы данных

Периодические издания- результаты поиска

Вид поиска

Книги

Периодические издания

Область поиска

в найденном

Найдено в других БД:

Высшее образование (1)

Формат представления найденных документов:
полный	информационный	краткий

Отсортировать найденные документы по:
автору	заглавию	году издания	типу документа

Поисковый запрос: (<.>A=Пругло, Є. С.$<.>)

Общее количество найденных документов : 24
Показаны документы с 1 по 10

1-10 11-20 21-24

Гостра токсичність і залежність "структура - дія" 4-(R-бензиліденаміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-тіонів / Т. В. Кравченко [та ін.] // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. - 2017. - Вип. 10, N 2. - С. 152-155

MeSH-главная:
ТРИАЗОЛЫ -- TRIAZOLES (токсичность, химический синтез)
ЛЕКАРСТВА СОЗДАНИЕ -- DRUG DESIGN
Аннотация: Досягнення сучасної фармацевтичної хімії дають можливість розробляти широкий діапазон нових потенційних лікарських засобів. Однак надалі їхній успіх у клінічній практиці безпосередньо залежить від їхньої безпеки. Отже, наявність доказів безпеки й ефективності лікарських засобів є невіддільною частиною всіх досліджень. Мета роботи – вивчення гострої токсичності похідних 1,2,4-тріазолу, що синтезовані вперше, та поведінкової реакції на дію токсичних доз і залежність «структура – дія»
Доп.точки доступа:
Кравченко, Т. В.
Пругло, Є. С.
Панасенко, О. І.
Книш, Є. Г.

Свободных экз. нет

Найти похожие

Дослідження гострої токсичності похідних 4-аміно-5-(4-(трет-бутил)феніл)-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолу / І. І. Аксьонова-Селюк [та ін.] // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. - 2017. - Вип. 10, N 2. - С. 191-195

MeSH-главная:
ТРИАЗОЛЫ -- TRIAZOLES (токсичность, химический синтез)
ЛЕКАРСТВА СОЗДАНИЕ -- DRUG DESIGN
Аннотация: Процес створення нових лікарських засобів включає безліч етапів, що дають можливість їх застосування в медичній практиці в майбутньому. Ці випробування – гарантія ефективності та безпечності нових синтезованих сполук. Одним із найважливіших етапів доклінічних досліджень є встановлення гострої токсичності. Так, результати цього експерименту вказують на можливу наявність токсичного ефекту в нових сполук, що впливає на доцільність їх майбутнього застосування. Мета роботи – встановлення пошкоджувального впливу нових похідних 4-аміно-5-(4-(трет-бутил)феніл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіолу на організм піддослідних щурів для виявлення можливих закономірностей зв’язку «хімічна структура – гостра токсичність». Матеріали та методи. Об’єкт дослідження – нові сполуки, похідні 4-аміно-5-(4-(трет-бутил)феніл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіолу, які синтезовані на кафедрі токсикологічної та неорганічної хімії ЗДМУ. Надалі досліди проводились на кафедрі клінічної фармації, фармакотерапії та УЕФ ФПО ЗДМУ. Для досліджень обрали табличний експрес-метод В. Б. Прозоровського, що заснований на дозуванні досліджуваних сполук за логарифмічною шкалою з інтервалом 0,1. При цьому всі можливі вірогідні результати LD50 та їхні похибки були попередньо розраховані за програмою пробіт-аналізу. Для дослідження однієї дози сполуки використовували по дві тварини, які були попередньо зважені та позначені, а також здійснили оцінювання їхнього зовнішнього стану. Досліджувані сполуки вводили тваринам внутрішньоочеревинно
Доп.точки доступа:
Аксьонова-Селюк, І. І.
Панасенко, О. І.
Книш, Є. Г.
Пругло, Є. С.

Свободных экз. нет

Найти похожие

Актопротекторна активність солей 2-((4-аміно-5-R1-4H-1,2,4-тріазол-3-ІЛ) ТІО) оцтових кислот [Текст] / І. І. Аксьонова [та ін.] // Одеський медичний журнал. - 2015. - № 3. - С. 16-19. - Библиогр.: с. 19

MeSH-главная:
ТРИАЗОЛЫ -- TRIAZOLES (фармакология)

Доп.точки доступа:
Аксьонова, І.І.
Пругло, Є.С.
Паеасенко, О.І.
Книш, Є.Г.

Свободных экз. нет

Найти похожие

Пругло, Є. С.
Синтез і будова нових алкілпохідних 4-аміно-5-(2-R1-феніл)-1,2,4-тріазол-3-тіолів / Є. С. Пругло // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. - 2017. - Вип. 10, N 2. - С. 129-134

MeSH-главная:
ТРИАЗОЛЫ -- TRIAZOLES
ЛЕКАРСТВА СОЗДАНИЕ -- DRUG DESIGN
Аннотация: Хімія гетероциклічних систем є окремою галуззю органічної хімії з довгою історією та великими перспективами. Кільцева система 1,2,4-тріазолу безперервно привертає інтерес учених-хіміків, а також фармацевтів і фармакологів щодо пошуку лікарських сполук через її універсальний потенціал взаємодії з біологічними системами. Сьогодні відомо, що похідні 1,2,4-тріазолу володіють антибактеріальною, протигрибковою, протизапальною, протисудомною, противірусною, протитуберкульозною, антиоксидантною, протираковою та протипухлинною дією, також їм притаманна аналгетична, місцева анестетича, протималярійна, антипроліферативна, антигіпертензивна, антидепресивна, заспокійлива, антигістамінна активність, ще володіє гепатопротекторною, гіпоглікемічною, діуретичною, жарознижувальною та низкою незчисленних видів дії. Отже, пошук біологічно активних засобів і створення на їхній основі нових високоефективних лікарських препаратів є актуальним питанням медичної та фармацевтичної діяльності. Мета роботи – синтез, встановлення фізико-хімічних параметрів нових алкілпохідних 4-аміно-5-(2-R1-феніл)-1,2,4-тріазол-3-тіолів
Свободных экз. нет

Найти похожие

Пругло, Є. С.
Антиоксидантна активність солей 2-(5-R-4-аміно-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)оцтових кислот / Є. С. Пругло // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. - 2017. - Вип. 10, N 3. - С. 311-315

MeSH-главная:
АНТИОКСИДАНТЫ -- ANTIOXIDANTS (метаболизм)
ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС -- OXIDATIVE STRESS (действие лекарственных препаратов)
ЛЕКАРСТВА СОЗДАНИЕ -- DRUG DESIGN
ТРИАЗОЛЫ -- TRIAZOLES (химический синтез)
Аннотация: Антиоксиданти – це хімічні речовини, котрі запобігають окисненню інших хімічних речовин. Вони захищають ключові компоненти клітин, нейтралізуючи шкідливу дію вільних радикалів, які є природними побічними продуктами метаболізму клітин. Окислювальний стрес призводить до серйозного пошкодження клітин, що призводить до різних захворювань людини, як-от: хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, атеросклероз, рак, артрит, нейродегенеративні розлади тощо. Дефіцит антиоксидантів у їжі також призводить до окислювального стресу, який вказує на нестачу антиоксидантних речовин, що споживаються людиною. Отже, пошук речовин, які могли б підвищити стійкість організму людини до дій активних форм кисню чи нітрогену та перешкоджати процесам окислювального стресу, є важливим завданням медицини та фармації. Мета роботи – вивчити антиоксидантну активність (АОА) солей 2-(5-R-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)оцтових кислот при неферментативній ініціації ВРО й встановити закономірності щодо хімічної будови та біологічної дії досліджуваних речовин
Свободных экз. нет

Найти похожие

Гепатопротекторна активність похідних 1,2,4-тріазол-3-тіону, які містять за С⁵ атомом вуглецю гідрокси(феніл)метильний замісник [Текст] / А. М. Рудь [та ін.] // Укр. біофармац. журнал. - 2018. - № 3. - С. 10-15

MeSH-главная:
ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ -- HEPATOPROTECTIVE AGENTS (фармакология)
ТРИАЗОЛЫ -- TRIAZOLES (фармакология, химический синтез)
СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ, ВЗАИМОСВЯЗЬ -- STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP
ЛЕКАРСТВ ОЦЕНКА ДОКЛИНИЧЕСКАЯ -- DRUG EVALUATION, PRECLINICAL (методы)
Аннотация: Актуальность создания лекарственных средств с высокой эффективностью и низкой стоимостью для профилактики и лечения заболеваний пищеварительной системы является бесспорной. В ряде исследований выявили высокие показатели гепатопротекторного действия производных 1,2,4-триазола. Поэтому поиск гепатопротекторов в ряду производных 1,2,4-триазола имеет не только теоретическую, но и практическую значимость. Цель работы - исследование впервые синтезированных производных 1,2,4-триазол-3-тиона, содержащие по C5-атому углерода заместители, в условиях тетрахлорметанового гепатита. Для моделирования токсического гепатита был использован гепатотоксический ксенобиотик - тетрахлорметан. Изучение биохимических показателей состояния печени проводили через 24 ч после последнего введения тетрахлорметана. Способность исследуемых соединений к восстановлению целостности мембран гепатоцитов определяли по антицитолитическому действию (снижение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы). По результатам исследования было установлено, что среди 43 исследуемых соединений 5 способны поддерживать выживаемость на уровне 85,71 %. Таким образом, среди исследуемых веществ эффективным следует считать соединение 2c, которое способствовало 85,71 % выживаемости опытных животных и снижению уровня аланинаминотрансферазы на 33,33 %, аспартатаминотрансферазы - на 34,33 % соответственно. При этом наблюдалась очень слабая обратная зависимость вышеуказанных показателей (r = -0,31). В ходе исследования установлены некоторые закономерности зависимости гепатопротекторного действия производных 1,2,4-триазола от их химического строения. Выживаемость опытных животных снижалась при введении по N4-атому азота фенильного заместителя исходных тионов.Актуальність створення лікарських засобів з високою ефективністю і низькою вартістю для профілактики і лікування захворювань травної системи є безперечною. Проведено аналіз ряду робіт, в яких проводилися дослідження гепатопротекторної дії похідних 1,2,4-триазолу, які проявляли високі показники гепатозахисної дії. Тому пошук гепатопротекторів в ряду похідних 1,2,4-триазолу має не тільки теоретичну, а й практичну значимість. Мета роботи - дослідження вперше синтезованих похідних 1,2,4-триазол-3-тіонів, що містять по С. 5 атому вуглецю замісники в умовах тетрахлорметанового гепатиту. Для моделювання токсичного гепатиту використано гепатотоксичний ксенобіотик - тетрахлорметан. Вивчення біохімічних показників стану печінки проводили через 24 години після останнього введення тетрахлорметану. Здатність досліджуваних сполук до відновлення цілісності мембран гепатоцитів визначали по антицитолітичній дії (зниження активності аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ)). За результатами дослідження було встановлено, що серед 43 досліджуваних сполуки 5 здатні забезпечувати виживання на рівні 85,71 %. Таким чином, серед досліджуваних речовин ефективною слід вважати сполуку 2c, яка сприяла 85,71 % виживання піддослідних тварин і зниження рівня АлАТ на 33,33 % і АсАТ на 34,33 % відповідно. При цьому спостерігалася дуже слабка зворотна залежність вищевказаних показників (r 4 атомом азоту фенільного замісника вихідних тіонів
Доп.точки доступа:
Рудь, А. М.
Каплаушенко, А. Г.
Пругло, Є. С.
Самелюк, Ю. Г.
Фролова, Ю. С.

Свободных экз. нет

Найти похожие

Пругло, Є. С.
Підбір допоміжних речовин з метою створення таблеток метиламонію 2-[(4-аміно-5-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо]ацетату методом вологої грануляції [Текст] = Selection of excipients for tablets creation with methylammonium 2-[(4-amino-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)yhio] tablets acetate using wet granulation / Є. С. Пругло, О. С. Бідненко // Фармацевтичний часопис. - 2019. - N 1. - С. 64-70

MeSH-главная:
ТАБЛЕТКИ -- TABLETS
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ -- PHARMACEUTIC AIDS
ЛЕКАРСТВА СОЗДАНИЕ -- DRUG DESIGN
ТЕХНОЛОГИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ -- TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL
Аннотация: Підібрано допоміжні речовини для подальших досліджень щодо отримання таблеток метиламонію 2-[(4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо]ацетату методом вологої грануляції: цукрова пудра (наповнювач), натрій кроскармелоза (розпушувач), 4 % розчин ПВП 17К (зв’язуюча речовина), натрій лаурилсульфат (ковзна і змащуюча речовина)
The combination of excipients for the following research on development obtaining of methylammonium 2-[(4-amino-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]acetate tablets using wet granulation was found: sugar powder (diluent), sodium croscarmellose (disintegrating agent), 4 % solution PVP 17K (binder), sodium laurylsulfate (glidant and lubricant)
Доп.точки доступа:
Бідненко, О. С.

Свободных экз. нет

Найти похожие

Пругло, Є. С.
Синтез і дослідження фізико-хімічних властивостей солей 2-(5-(2-бромфеніл)-4-аміно-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти [Текст] / Є. С. Пругло // Актуал. питання фармац. і мед. науки та практики. - 2018. - Том 11, N 1. - С. 12-16

MeSH-главная:
КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ -- CARBOXYLIC ACIDS (химический синтез)
АЦЕТАТЫ -- ACETATES (химический синтез)
ХРОМАТОГРАФИЯ ГАЗОВАЯ МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЯ -- GAS CHROMATOGRAPHY-MASS SPECTROMETRY (использование)
Аннотация: На сучасному етапі розвитку науки перед ученими постає багато питань у сфері медицини та фармації. Одне з найважливіших – дослідження та пошук нових шляхів синтезу високоефективних і малотоксичних речовин. Особливу зацікавленість викликають похідні 1,2,4-тріазолу. На їх основі створено лікарські препарати, що широко застосовуються в медицині. Мета роботи – синтез і дослідження властивостей солей 2-(5-(2-бромфеніл)-4-аміно-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти. Методи та результати. Як вихідні речовини обрали 2-бромбензойну кислоту, з якої через низку послідовних стадій отримали 2-(5-(2-бромфеніл)-4-аміно-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіо)оцтову кислоту. Реакцією нейтралізації отримали солі з органічними та неорганічними основами. Дослідили фізико-хімічні властивості отриманих сполук. Будова речовин підтверджена за допомогою елементного аналізу на приладі Elementar Vario L cube (CHNS), ІЧ-спектри (4000–400 см-1) знято на модулі ALPHA-Т спектрометра Bruker ALPHA FT-ІR. 1H ЯМР спектри сполук записані за допомогою спектрометра Varian Mercury VX 200 (розчинник – ДМСО-d6, внутрішній стандарт – тетраметилсилан). Утворення солей підтверджено сигналами відповідних протонованих амінів. Хромато-мас-спектральні дослідження виконали на приладі LC MS: Agilent 1260 Infinity HPLC System, спосіб іонізації – хімічна іонізація при атмосферному тиску (APCI). Висновки. Взаємодією отриманого тіону з кислотою монохлорацетатною у водному розчині подвійної кількості лугу з наступною нейтралізацією отримали відповідну карбонову кислоту. Підтверджено, що найбільші виходи солей як продуктів реакції спостерігали при використанні як розчинника води, котру надалі замінювали на ацетон. Встановили оптимальні умови отримання солей 2-(5-(2-бромфеніл)-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з неорганічними та органічними основами
Свободных экз. нет

Найти похожие

Пругло, Є. С.
Антидепресивна активність бензиліденових похідних 4-аміно-5-(алкіл-, арил-, гетерил)-1,2,4-тріазол-3-тіонів [Текст] / Є. С. Пругло // Актуал. питання фармац. і мед. науки та практики. - 2018. - Том 11, N 3. - С. 296-301

MeSH-главная:
ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА -- DEPRESSIVE DISORDER (лекарственная терапия)
АНТИДЕПРЕССАНТЫ -- ANTIDEPRESSIVE AGENTS (фармакокинетика)
ТРИАЗОЛЫ -- TRIAZOLES (фармакокинетика)
ТРАЗОДОН -- TRAZODONE (фармакокинетика)
Аннотация: Сучасні антидепресанти мають низку недоліків: їм притаманна висока ймовірність розвитку побічних реакцій, недостатня широта і стійкість терапевтичного ефекту, а також тривалий латентний період дії. Отже, очевидною є потреба у створенні нових препаратів, що поліпшують якість життя, впливають на настрій та є безпечними. Аналіз відомостей фахової літератури показав, що похідні 1,2,4-тріазолу характеризуються вираженою антидепресивною дією, а такі препарати, як тразодон та альпрозалам широко застосовуються в медичній практиці. Мета роботи. Дослідження антидепресивної дії похідних 1,2,4-тріазолу й аналіз залежності хімічної будови від цієї фармакологічної активності. Матеріали та методи. Пошук антидепресантів у ряду похідних 1,2,4-тріазолу виконували на основі класичної моделі за R. D. Porsolt у модифікації Є. В. Щетиніна. Кожну тварину занурювали на 10 хвилин у посудину, що заповнена водою з температурою 27 °С. Фіксували тривалість активного плавання (енергійні рухи всіма лапами з активним переміщенням), пасивного плавання (слабкі гребки лапами, необхідні для підтримки тіла на плаву) та іммобілізації (відсутність плавальних рухів). Крім того, підраховували число періодів активного плавання різної тривалості і число найкоротших періодів іммобілізації тривалістю до 6 секунд. Обраховували індекс депресивності (ІД) – відношення числа коротких періодів іммобілізації до загального числа періодів активного плавання. Результати досліджень опрацювали сучасними статистичними методами аналізу на персональному комп’ютері з використанням стандартного пакета програм Microsoft Office 2013 (Microsoft Excel) Statistica® for Windows 6.0. Розраховували середнє арифметичне (М) та похибку (±m). Статистичну значущість міжгрупових відмінностей за даними експерименту встановлювали за допомогою t-критерію Стьюдента. Результати. Речовини, які дослідили, – бензиліденові похідні 4-аміно-5-(алкіл-, арил-, гетерил)-1,2,4-тріазол-3-тіонів. Індекс депресивності при застосуванні флуоксетину, який використовували як еталон, знижувався на 70,92 % (р 0,05), а при застосуванні прототипу – тразодону – на 76,95 % (р 0,05). Сполуки 26 і 32 статистично значущо знижували індекс депресивності на 86,66 % та 81,24 % відповідно, що перевищує за активністю препарати порівняння. Основний показник відчаю в щурів – тривалість іммобілізації – зменшувався при застосуванні флуоксетину на 73,53 % (р 0,05), тразодону – на 79,55 % (р 0,05). Застосовуючи похідні 1,2,4-тріазолу, знижували тривалість іммобілізації сполука 32 – на 89,53 % (р 0,05), сполука 23 – на 87,05 % (р 0,05). Висновки. Найактивнішою за результатами досліджень виявилася сполука 32 – 4-(4-(диметиламіно)бензиліденаміно)-5-(2-фторфеніл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіон, який знижував середню тривалість іммобілізації в дослідній групі на 89,53 % та мав доволі низький індекс депресивності (0,34 ± 0,08; р 0,05).
The current market for antidepressants has a number of limitations, they have a high probability of development of adverse reactions, have low latitude and stability of the therapeutic effect, and also have a long latent period of action. Therefore, it seems obvious that there is a need to create new drugs that improve the quality of life, affect the mood and are safe. An analysis of literary sources has shown that derivatives of 1,2,4-triazole have a pronounced antidepressant effect and drugs such as Trazodone and Alprozalam are widely used in medical practice. The purpose of this work was to study antidepressant effects of 1,2,4-triazole derivatives and to make analysis of the dependence between chemical structure and pharmacological activity. Materials and methods. The search of antidepressants in the series of 1,2,4-triazole derivatives was performed on the basis of the classical model of R.D. Porsolt in the modification of E.V. Schetynin. Each animal was immersed for 6 minutes in a vessel filled with water at a temperature of 27 °C. The duration of active swimming was fixed (vigorous movements of all paws with active movement), passive swimming (weak bends of the paws necessary to support the body to swim) and immobilization (no swimming motions). In addition, the number of active swimming periods of different lengths and the number of very short immobilization periods of up to 6 seconds were counted. The index of depression (ID) was calculated due to the ratio of the very short periods number of immobilization to the total number of active swimming periods. The research results are processed by modern statistical methods of analysis using personal computer, including the standard program package Microsoft Office 2013 (Microsoft Excel) and Statistica® for Windows 6.0. The average arithmetic mean (M) and standard mean errors (±m) were calculated. The statistical significance of intergroup differences according to the experimental data was established using Student’s t-criterion. To study the dependence of the influence of benzylidene derivatives of 4-amino-5-(alkyl-, aryl-, heteryl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione on the duration of passive swimming and the duration of immobilization was carried out by correlation analysis. Results. Benzylidene derivatives of 4-amino-5-(alkyl-, aryl-, heteryl)-1,2,4-triazole-3-thione were used as test substances. The index of depression in the use of fluoxetine decreased to 70.92 % (P 0.05), and with the use of trazodone to 76.95 % (P 0.05). Compounds 26 and 32 statistically significantly lowered the index of depression to 86.66 and 81.24 %, respectively, which was higher than the activity of the used comparison drugs. The main indicator of rats despair was the duration of immobilization, decreased to 73.53 % (P 0.05) and trazodone to 79.55 (P 0.05) when administered with fluoxetine. When applying 1,2,4-triazole derivatives, the duration of immobilization of compound 32 was reduced to 89.53 % (P 0.05), and compounds 23 to 87.05 % (P 0.05). Conclusions. The most active compound according to the results of the study was compound 32, which reduced the average duration of immobilization in the experimental group to 89.53 % and had a rather low index of depression (0.34 ± 0.08, P 0.05).
Свободных экз. нет

Найти похожие

10.

Дослідження актопротекторної активності похідних 4-R-З-(морфолінометилен)-1,2,4-тріазол-5-тіолу [Текст] / Р. О. Щербина [та ін.] // Одеський медичний журнал. - 2014. - № 6. - С. 19-22

MeSH-главная:
ЖИВОТНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ -- ANIMALS, LABORATORY
ЛЕКАРСТВ ОЦЕНКА ДОКЛИНИЧЕСКАЯ -- DRUG EVALUATION, PRECLINICAL (методы)
УТОМЛЕНИЕ -- FATIGUE (лекарственная терапия)
ТРИАЗОЛЫ -- TRIAZOLES (фармакология)
Доп.точки доступа:
Щербина, Р. О.
Капелянович, Є. В.
Пругло, Є. С.
Панасенко, О. І.
Книш, Є. Г.

Свободных экз. нет

Найти похожие

1-10 11-20 21-24

Тематический навигатор

Статистика обращений

© Международная Ассоциация пользователей и разработчиков электронных библиотек и новых информационных технологий
(Ассоциация ЭБНИТ)